Autor: Eva Martínez (1)
RESUMEN
El objetivo de esta revisión es aunar en una sola publicación algunas de las cuestiones abordadas sobre el emergente SARS-CoV-2. Esta epidemia que comenzó en China a finales de Diciembre, es hoy una pandemia que afecta a más de un millón de personas en el mundo. Se abordará el origen filogenético, que sitúa al murciélago como reservorio y pone de manifiesto una similitud genética con el SARS-CoV de 2002, la epidemiología, patogénesis, supervivencia en superficies inertes y la relación de la transmisión y la temperatura.
INTRODUCCIÓN
En diciembre de 2019, comienzan a reportarse casos de neumonía de origen desconocido en Wuhan, provincia de Hubei, China. Algunos días después se identifica el agente, resultando este ser un nuevo coronavirus (nCoV). El virus es nombrado SARS-CoV-2 y la enfermedad asociada COVID-19. Lo que comienza siendo una epidemia en China, acaba expandiéndose a 46 países el 27 de Febrero de 2020 (He F. et al, 2020).
GRUPO CORONAVIRUS
Los Coronavirus (CoVs) son un grupo diverso de virus de RNA de cadena simple positiva y envuelta lipídica (Figura 1), causantes de enfermedades respiratorias, intestinales, hepáticas y neurológicas de gravedad variable en diversas especies animales incluidos los humanos.
Figura 1. Estructura típica de un Coronavirus. Por orden de dentro a fuera, tenemos en RNA de cadena simple y positiva (línea azul) formando junto con las proteínas asociadas (en rojo) la estructura del nucleoide, a continuación, la envuelta lipídica con sus proteínas asociadas (en azul) y finalmente las espinas glicoprotéicas (en naranja). Imagen modificada de Zumbala A. et al., 2016.
En humanos, la infección por cepas de coronavirus humanos (HCoV) normalmente causan enfermedades de las vías respiratorias altas, autolimitantes y leves, tales como el resfriado común.
El grupo CoV está dividido en cuatro géneros: Alphacoronavirus, Betacoronavirus (βCoV), Gammacoronavirus y Deltacoronavirus (Zumbala A. et al, 2016). En el caso del SARS CoV-2 estaríamos hablando de un βCoV, por lo que se encuentra compartiendo género con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) de 2002 y con el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) de 2012 (Petrosillo N. et al, 2020) (Meo S.A. et al, 2020) (Jin Y. et al, 2020). Tanto SARS y MERS, como el nuevo coronavirus emergente SARS-COV-2 son virus zoonóticos, por lo que pueden ser transmitidos entre animales, de animales a humanos y entre humanos (Meo S.A. et al, 2020). Actualmente no existen tratamientos antivirales ni vacunas específicas para ninguno de estos tres coronavirus, lo que conlleva a focalizar en controlar de una manera efectiva la posible emergencia de infecciones virales severas (Jin Y. et al, 2020).
SARS-CoV-2
Origen
A finales de 2019, tras la emergencia de varios casos en Wuhan, provincia de Hubei, China, diagnosticados por los clínicos como neumonía inducida por virus, se comienza a sospechar que estos podrían estar asociados con la presencia en el Mercado de Marisco de Huanan en China. En este mercado no sólo se vende marisco, si no también otros tipos de animales salvajes. A principios de enero, se analizan unas muestras ambientales aisladas del Mercado de Marisco de Huanan, confirmándose que este era el origen. No obstante, recientes análisis filogenéticos sugieren que el SARS-COV-2 hallado en el Mercado de Marisco de Huanan podría haber sido importado desde otro lugar (Jin Y. et al, 2020).
Los Coronavirus son conocidos por circular en mamíferos y aves. Estudios previos han revelado que tanto SARS-CoV como MERS-CoV tienen su origen en los murciélagos (Li X. et al, 2020). El emergente SARS-CoV-2 presenta menos de un 80% de secuencias de nucleótidos identificadas en el SARS-CoV, sin embargo, si nos focalizamos en las secuencias de aminoácidos de los marcos abiertos de lectura (ORFs) hallamos una similitud del 94.4% entre el SARS-CoV y el SARS-CoV2, lo que nos hace pensar que ambos virus tienen el origen en la misma especie. Por tanto, el origen del SARS-CoV-2 también se encontraría en los murciélagos. Estudios filogenéticos complementarios en los que se compara CoV de murciélagos y el SARS-CoV-2 proporcionan una gran evidencia de este origen en murciélagos (Zhou P. et al, 2020). No obstante, la existencia de un hospedador intermediario entre el reservorio y los humanos continua aún en investigación (Li X. et al, 2020). En una primera instancia los estudios filogenéticos situaban al pangolín como hospedador intermediario (Jin Y. et al, 2020). Sin embargo, estudios más recientes ponen en duda que el pangolín sea finalmente el hospedador intermedio (Li X. et al, 2020). Actualmente, se barajan como agentes trasmisores los murciélagos, serpientes o el pangolín.
Epidemiología
COVID-19 es considerada una enfermedad infecciosa autolimitante. Las personas infectadas pueden no presentar síntomas (1,2 %), presentar una sintomatología moderada (80, 9%) (Wu D. et al, 2020) (Jin Y. et al, 2020) (Petrosillo N. et al, 2020), presentar una sintomatología severa (13, 8%) o presentar una sintomatología crítica (4,7 %) (Jin Y. et al, 2020). Esta severidad de los síntomas permite clasificar a los pacientes en tres diferentes tipos clínicos: tipo moderado, tipo severo y tipo crítico, con sintomatología que va desde la fiebre y el cansancio al shock séptico y la muerte (Tabla 1) (He F. et al, 2020). La mayoría de los pacientes se encuentran entre los 30 y los 79 años (He F. et al, 2020) (Jin Y. et al, 2020), aunque la mediana se establece entre los 49 y 59 años (He F. et al, 2020) (Petrosillo N. et al, 2020).
Tabla 1. Síntomas clínicos asociados a COVID-19. Clasificación de los tipos clínicos a la izquierda de la tabla y su sintomatología asociada a la derecha. En el tipo clínico moderado, se han dividido los síntomas en comunes y poco comunes (He F. et al, 2020) (Zhou M. et al, 2020).
En cuanto a la mortalidad, las cifras varían mucho según las fuentes consultadas, mientras en algunas publicaciones hacen referencia a una mortalidad entre 0,2 % – 1,6 % (Verity R. et al, 2020), otras hablan de una mortalidad del 2,3% (Petrosillo N. et al, 2020) e incluso algunas fuentes sitúan la mortalidad en un 3,8 % (Ahn DG. , 2020). En cualquier caso, la mortalidad del SARS-CoV-2 es inferior a la del SARS-CoV, que presentaba aproximadamente un 10% (Ahn DG. , 2020) (He F. et al, 2020) (Petrosillo N. et al, 2020), y la del MERS-CoV, donde hablamos de aproximadamente un 35% (He F. et al, 2020) (Petrosillo N. et al, 2020). Aunque se debe tener en cuenta que en pacientes mayores de 80 años aumenta la mortalidad, superando el 14,8%. En el caso de pacientes sin patologías previas estaríamos hablando de una moralidad inferior al 0,9 %, mientras que en pacientes con patologías previas aumentaría la mortalidad: 10,5 % enfermedades cardiovasculares, 7,3 % diabetes, 6,3 % enfermedades crónicas respiratorias, 6 % hipertensión y 5,6 % cáncer. Llegando aumentar la moralidad a un 49% en el tipo crítico. Otro de los factores a tener en cuenta en la mortalidad, a parte de la edad y la presencia de patologías previas, es el sexo, ya que los datos reflejan una mortalidad del 1,7 % en mujeres y un 2,8 % en hombres (Jin Y. et al, 2020).
En madres gestantes no existe evidencia de transmisión del virus al feto por vía intrauterina. Sin embargo, los recién nacidos pueden contagiarse por contacto directo. Por lo que estos deberían ser protegidos de la exposición a fuentes de infección (Karimi-Zarchi M. et al, 2020) (Jiatong S. el al, 2020) (Panahi L. et al, 2020).
En niños menores de 15 años, al inicio de la emergencia de COVID-19, los casos confirmados eran relativamente pocos. Sin embargo, según ha ido avanzando la enfermedad y propagándose a otras regiones se ha observado un incremento significativo de los casos de niños infectados. Todos los individuos, incluidos los niños, son susceptibles a la infección por SARS-CoV-2. No obstante, la mayoría de los niños diagnosticados de COVID-19, experimentaron síntomas moderados, rápida recuperación, corto tiempo de detoxificación y buen pronóstico. A pesar de ello, es importante identificar niños positivos para COVID-19, especialmente aquellos con comorbilidades, y realizar un rápido tratamiento. La identificación de estos casos puede ser crucial en las medidas de prevención, ya que pueden actuar como transmisores (Jiatong S. el al, 2020). Genera gran interés el poder conocer porque la enfermedad es más moderada en niños que en adultos, ya que los niños no son menos susceptibles que los adultos a sufrir síndrome de distrés respiratorio agudo. Varias teorías se han barajado al respecto, tales como una respuesta inmune cualitativamente diferente en niños que en adultos, una interacción y competición virus-virus en la mucosa de pulmones y vías aéreas por la presencia simultánea de otros virus o el aumento de expresión de receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) asociada a los tratamientos de la hipertensión, enfermedad mucho más común en adultos (Brodin P. , 2020), ya que los receptores ACE2 son usados como receptores de entrada por el SARS-CoV-2 (He F. et al, 2020).
La mediana de periodo de incubación son aproximadamente 5 días, en 12,5 días (11,5 según otra de las fuentes consultadas) el 95 % de los pacientes ya experimentan síntomas desde el contacto (He F. et al, 2020) (Wu D. et al, 2020) (Lauer S. A. et al, 2020).
Aunque hay divergencia entre las fuentes consultadas, podemos situar el número reproductivo básico (R0) entre 2 y 2,5 (Jin Y. et al, 2020) (Petrosillo N. et al, 2020) (Wu D. et al, 2020) (Rabi F. A. et al, 2020) y en un máximo de 3,58 (Rabi F. A. et al, 2020) (He F. et al, 2020), por lo que la R0 en COVID-19 es mayor que en SARS (1,7-1,9) y MERS (<1) (Petrosillo N. et al, 2020). En algunas zonas la R0 del SARS-CoV-2 duplica la R0 de la gripe estacional, que se sitúa entre un 1,1 y un 2,3 dependiendo de la región y la inmunidad (Rabi F. A. et al, 2020).
Patogénesis
El virus es capaz de viajar desde una persona infectada en las secreciones respiratorias, por el momento no hay evidencia de que lo haga en aerosoles, por lo que normalmente la transmisión está limitada a corta distancia, inferior a 2 metros. A pesar de que la secreción respiratoria es la vía de contagio más común, recientemente se ha observado que el virus es capaz de replicarse en el tracto digestivo lo que sugiere la posibilidad de una transmisión fecal-oral (Rabi F. A. et al, 2020) (Jin Y. et al, 2020). Se cree que una primera replicación ocurre en el epitelio de la mucosa respiratoria de las vías aéreas superiores (cavidad nasal y faringe), produciéndose posteriormente una replicación en la mucosa de vías aéreas inferiores y mucosa intestinal. En este punto, muchas de las infecciones virales son controladas, dando lugar a una viremia moderada (Jin Y. et al, 2020).
Las espinas glicoprotéicas presentes en la superficie del SARS-CoV-2 permite la entrada del virus dentro de la célula hospedadora (Wrapp D. et al, 2020) (He F. et al, 2020) (Rabi F. A. et al, 2020). Las espinas glicoprotéicas están conformadas por dos subunidades, S1 y S2 respectivamente. La subunidad S1 es la encargada de unirse al receptor de la célula hospedadora a través del dominio de unión al receptor (RBD), la unión envía una señal a la subunidad S2, la cual adquiere una conformación de fusión estable (Wrapp D. et al, 2020). Varias publicaciones apuntan a que la mutación presente en el dominio RBD del SARS-CoV-2 provoca que tenga una mayor afinidad por el receptor de las células hospedadoras que el SARS-CoV (Wrapp D. et al, 2020) (Petrosillo N. et al, 2020), aumentando la patogenicidad del SARS-CoV-2 (Petrosillo N. et al, 2020).
De forma similar al SARS-CoV, el SARS-CoV-2 se une a los receptores ACE2 (He F. et al, 2020) (Jin Y. et al, 2020) (Petrosillo N. et al, 2020) (Rabi F. A. et al, 2020) presentes en mucosa nasal, bronquios, pulmones, corazón, esófago, riñones, estómago, vejiga e íleon (Jin Y. et al, 2020). Según parece, al igual que el SARS-CoV, tras la unión del dominio RBD al receptor ACE2, la serina proteasa transmembrana de tipo 2 (TMPRSS2) se une al complejo formado por la espina glicoprotéica y el receptor ACE2, produciendo el clivaje del receptor y activando la espina glicoprotéica. La activación de la espina glicoprotéica facilita la entrada viral (Figura 2) (Rabi F. A. et al, 2020). La expresión de TMPRSS2 en el epitelio de las vías aéreas y alveolos (Iwata-Yoshinawa N. et al, 2019) (Shulla A., 2011) aumenta la entrada del virus en las células (Rabi F. A. et al, 2020).
Figura 2. Entrada viral. (A) Unión del dominio RBD de la espina glicoprotéica al receptor ACE2. (B) TMPRSS2 se une al complejo formado por la espina glicoprotéica y el receptor ACE2, produciendo el clivaje del receptor y activando la espina glicoprotéica. (C) La activación de la espina glicoprotéica facilita la entrada viral. (Rabi F. A. et al, 2020)
La entrada viral va a activar la respuesta inmune del huésped. El proceso comienza con la activación de las células presentadoras de antígeno (APC), las cuales van a presentar los antígenos virales a los linfocitos CD4+-T-helper (Th1) y producir la liberación de interluquina-12, que estimulará las células Th1. Las células Th1 estimularán a los linfocitos CD8+-T-Killer que atacarán cualquier célula que contenga el antígeno foráneo. Por otro lado, las células Th1 estimularán a los linfocitos-B productores de los anticuerpos específicos (Rabi F. A. et al, 2020).
El virus entra en la célula vía endosomal. Una vez en el interior celular el RNA viral es liberado en el citoplasma. Se produce la traducción del ORF 1a y 1b, obteniéndose la polimerasa RNA dependiente de RNA, formándose el complejo de replicación-transcripción, sintetizándose el RNA mensajero (mRNA) y replicándose el RNA viral. El mRNA sufrirá splicing y traducción, obteniéndose las proteínas virales en el retículo endoplasmático celular. Estas proteínas pasarán al aparato de Golgi y de ahí llegarán al complemente intermedio retículo endoplasmático-Golgi, donde se ensamblarán las partículas virales y serán liberadas vía vesicular (Figura 3) (Zumbala A. et al, 2016) (He F. et al, 2020).
Figura 3. Modelo esquemático del ciclo de vida del SARS-CoV-2. El virus entra en la célula vía endosomal. Una vez en el interior celular el RNA viral es liberado en el citoplasma. Se produce la traducción del ORF 1, obteniéndose la polimerasa RNA dependiente de RNA y formándose el complejo de replicación-transcripción, sintetizándose el RNA mensajero (mRNA) y replicándose el RNA viral. El mRNA sufrirá traducción, obteniéndose las proteínas virales en el retículo endoplasmático celular. Estas proteínas pasarán al aparato de Golgi y de ahí llegarán al complemente intermedio retículo endoplasmático-Golgi, donde se ensamblarán las partículas virales y serán liberadas vía vesicular (Zumbala A. et al, 2016) (He F. et al, 2020).
SUPERVIVENCIA DEL SARS-CoV-2 EN SUPERFICIES Y DESINFECCIÓN
Se ha observado que los coronavirus humanos son capaces de permanecer infecciosos en superficies inanimadas hasta 9 días, pudiendo ser desinfectadas con hipoclorito de sodio al 0,1% o etanol al 62-71% en 1 minuto de exposición, por lo que se espera que el SARS-CoV-2 se comporte de manera similar (Kampf G., 2020).
TEMPERATURA Y TRANSMISIÓN
Existe poca evidencia sobre como afecta la temperatura a la transmisión del virus, recientes estudios señalan que las bajas temperaturas favorecen su transmisión (Wang M., 2020).
CONCLUSIONES
Al enfrentarnos a un virus emergente, aún tenemos muchos campos que investigar, no sólo en el ámbito de tratamiento y vacunas, si no sobre como le afectan factores medioambientales como el calor y la humedad o estudiar el comportamiento del virus en niños, para poder sacar conclusiones más claras y que nos ayuden a entender mejor la enfermedad.
Nuevos reportes son publicados diariamente, por lo que algunos datos van variando según avanzan los días y el número de infectados. Además, según los países, se han realizado mayor o menor número de test a la población, por tanto, las cifras de positivos no reflejan la realidad del número de infectados que hay en la población, afectando a cálculos importantes como la R0 o la mortalidad.
Esta crisis sanitaria nos está enseñando la importancia de prestar atención a las sociedades científicas, que ya advertían tras la emergencia del SARS y el MERS de la necesidad de invertir recursos en el estudio de los virus emergentes.
REFERENCIAS
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(1) Graduada en Biología y Máster en Microbiología por la Universidad Autónoma de Madrid.
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